ИМКБ СО РАН: Десять лет без права на ошибку

Сайт газеты Новая Сибирь 10 декабря 2021 г.
Газета Новая Сибирь №49-50 (1444) от 10 декабря 2021 г.

В честь 10-летия Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН “Новая Сибирь” предоставила слово его основателю и руководителям основных лабораторий.

Круглую дату отметил в 2021 году Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН, директором которого является доктор биологических наук Сергей Демаков. Сегодня коллектив проводит исследования во многих научных областях, его публикации имеют высокий уровень цитируемости и считаются авторитетными в российском и зарубежном научном сообществе. В честь круглой даты “Новая Сибирь” предоставила слово и тем, кто участвовал в становлении института, и тем, кто сегодня формирует его завтрашнюю повестку.

Игорь Жимулев: Нам предрекали, что институт быстро развалится, а мы проводим прорывные исследования

Институт молекулярной и клеточной биологии СО РАН был создан в 2011 году на базе отдела молекулярной и клеточной биологии Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН в соответствии с постановлением Президиума РАН и постановлением Президиума СО РАН. Создание было поручено директору-организатору института, доктору биологических наук, академику РАН Игорю Жимулеву. Он же стал первым директором института.

“Руководство СО РАН поставило перед новым институтом задачу — проводить дальнейшее развитие молекулярно-генетических исследований и клеточных технологий, — вспоминает Игорь Жимулев. — Научные лаборатории института должны были работать в фундаментальных областях, которые соприкасаются с прикладными областями — медициной и сельским хозяйством. Кроме того, коллектив был обязан сохранить высокий публикационный уровень по прикладным фундаментальным исследованиям.

Становление коллектива проходило в достаточно сложный период, во время реформы РАН, поэтому нам предрекали, что институт быстро развалится. Опровергать позицию скептиков, доказывать жизнеспособность и перспективность ИМКБ приходилось своими делами, достижениями. Сегодня, когда с тех дней прошло 10 лет, институт не только сохранил коллектив, традиции и школу, но и развивается, расширяет свое влияние и укрепляет авторитет.

Сегодня в состав института входят 10 научных лабораторий, сотрудники работают в двух совместных лабораториях, созданных в НГУ. Ученые поддерживают связи с российскими и иностранными научными институтами и университетами, есть договоры о сотрудничестве, совместные публикации, обмен научными материалами.

За 10 лет ИМКБ получил два мегагранта правительства России, 12 грантов Российского научного фонда, 83 гранта Российского фонда фундаментальных исследований, а также более 40 грантов, выделенных по программам РАН и СО РАН. Статьи сотрудников института публиковались в журналах Nature, Science, Cell, European Urology, Nucleic Acids Research и многих других.

Согласно базе данных Scopus, ИМКБ и как отдел в составе Института химической биологии и фундаментальной медицины, и как самостоятельная научная организация опубликовал 470 статей с общим цитированием 8374. 40 статей сотрудников института, процитированных 100 и более раз, отметила база данных Web of Science.

В нашем институте сделаны прорывные научные открытия в области фундаментальной генетики с выходом в практику. Например, в лаборатории иммуногенетики впервые в мире получены антитела к COVID-19. Недавно лаборатория получила грант от Министерства образования и науки РФ на сумму более 200 миллионов рублей на дальнейшие исследования. В лаборатории молекулярной генетики впервые в России создана инновационная платформа тест-систем для ранней диагностики онкологических заболеваний человека. Далее специалисты намерены искать подходы к созданию комбинированной диагностики онкологических патологий с использованием микроРНК и генотипирования. В лаборатории молекулярной генетики человека при исследовании автохтонных геномов коренных жителей Сибири открыт и разработан метод анализа наследственной слепоты. Теперь при проведении генетического анализа можно диагностировать это заболевание еще в детстве.

Поздравляя коллектив ИМКБ СО РАН с 10-летним юбилеем, хочу пожелать коллегам дальнейших успехов во всех полезных направлениях исследований”.

Александр Таранин: Мы первые в России получили моноклональные антитела человека к коронавирусу

В 2020 году по личной инициативе исследователей лаборатории иммуногенетики, которой руководит доктор биологических наук Александр Таранин, из образцов крови трех переболевших доноров удалось вычленить 28 антител. Пять из них проявили свойства, нейтрализующие коронавирус. Ученые уверены: их можно использовать для лечения больных с тяжелыми формами COVID-19, для пассивной иммунизации представителей групп риска (например, медицинского персонала, работающего непосредственно с коронавирусными больными).

“Создание человеческих антител, блокирующих опасные инфекции, — только одно из перспективных направлений нашей лаборатории, — рассказывает Александр Таранин. — Также мы занимаемся реконструкцией молекулярной эволюции иммунной системы — в рамках этого фундаментального авторского труда сегодня проводятся исследования терапии рака генномодифицированными клетками пациента.

Известно, что иногда раковые клетки так хорошо притворяются здоровыми, что иммунная система человека не может их распознавать и уничтожать. Если научиться манипулировать этой защитой так, чтобы она всегда могла опознать раковую клетку, то ее мощности будет достаточно для излечения от раковых опухолей.

Мы исследуем один из обнадеживающих способов использовать возможности организма в борьбе с раком — это терапия так называемыми Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами, сокращенно CAR-Т. Идея в том, что она распознает маркеры на поверхности опухолевой клетки и передает информацию о ней в клетку иммунной системы, активирующий сигнал на ее уничтожение. Если CAR-T в организме пациента сталкиваются с нормальной клеткой, то они просто проплывают мимо друг друга, а если обнаруживают раковую — химерный антигенный рецептор убивает ее и начинает очень активное деление. Из одной клетки, оснащенной CAR-T рецептором, получаются сотни и даже тысячи. Получается такое своеобразное саморазмножающееся лекарство”.

Александр Графодатский: Раскрыв тайны уникальных геномов животных, мы лучше поймем человека

Палеогеномика, организация и эволюция хромосом и геномов позвоночных — вот основные направления исследований лаборатории цитогенетики животных ИМКБ СО РАН под руководством доктора биологических наук Александра Графодатского. Изучение геномов животных имеет высокую значимость: оно позволяет понять молекулярную основу их уникальных адаптивных черт и помогает облегчать эволюционный анализ других жвачных животных. О том, как решаются такие задачи, Александр Графодатский рассказал на примере совместного с коллегами из международной группы исследования, в ходе которого были заново секвенированы и полностью упорядочены фрагменты генома масайского жирафа.

“Сборка генома масайского жирафа представляла собой так называемую “кучу рваного текста” без начала и конца, как это обычно бывает для геномов других видов. В результате четырехлетней работы у нас получилась “книга про жирафа”, где определены последовательности для 20 тысяч генов. Дальше будут попытки понять, как эти гены работают. Например, за счет каких изменений в них сердце жирафа способно гонять кровь на такую высоту, обходясь без инфарктов.

Жирафы давно представляют интерес для ученых из различных областей исследования. Это совершенно отдельная группа парнокопытных, и мы выяснили в деталях, чем их геном отличается от геномов коров, оленей и других изученных видов отряда.

В мире сейчас есть несколько проектов нового секвенирования геномов позвоночных. В России только лаборатория цитогенетики животных ИМКБ СО РАН принимает активное участие в данной международной работе. Сейчас в лаборатории собрана уникальная коллекция живых клеток и ДНК сотен видов животных планеты, в том числе африканской фауны, а также антилоп, оленей, овец, китов и дельфинов. Недавно международная команда ученых впервые провела секвенирование геномов комодских варанов и установила гены, кодирующие их уникальные черты”.

Александр Вершинин: Разнообразие научных методов и живых  объектов позволяет исследовать широчайший спектр проблем молекулярной генетики

Быстрое развитие молекулярно-генетических методов определяет революционные сдвиги в исследованиях множества фундаментальных проблем, которые были далеки от своего решения еще совсем недавно. Одним из направлений в исследованиях лаборатории молекулярной генетики является комплексное изучение молекулярной структуры и функционирования центромерных участков хромосом различных видов злаков. Центромера осуществляет интегральный контроль фундаментального процесса деления клеток, в процессе которого происходит передача генетической информации от родителей к потомкам. Знание всех тонких деталей этого процесса имеет огромное значение для понимания как фундаментальных проблем эволюции живого, так и  разработки новой технологии создания продуктивных гибридных форм хлебных злаков в селекции.

По данным Международного агентства по исследованию рака, Россия занимает первое место в мире по уровню онкологических заболеваний и смертности населения. Печальное лидерство во многом объясняется поздним выявлением недугов: оно происходит в основном лишь на третьей-четвертой стадиях. Этим объясняется высокая актуальность другого основного направления исследований лаборатории молекулярной генетики, связанного с разработкой методов ранней диагностики онкологических заболеваний. Работа была начата под руководством дбн НН Колесникова, ее успешно продолжает группа молодых научных сотрудников во главе с кбн ЮА Веряскиной совместно с сотрудниками компании АО “Вектор-Бест” и курирует научный руководитель института, академик ИФ Жимулев.

Ими создана единственная в России инновационная тест-система для ранней диагностики новообразований щитовидной железы на основе анализа уровней микроРНК, а также определения соматических мутаций.  Основными методами диагностики опухолей щитовидной железы, встречающихся у 50 процентов населения старше 50 лет, являются УЗИ и биопсия. Однако во многих случаях врачи сталкиваются с неопределенностью, и понять окончательный диагноз и исключить рак невозможно. Тест-система, разработанная учеными ИМКБ СО РАН, позволяет повысить точность и информативность ранней диагностики опухолей  щитовидной железы, дополняя  цитологическое заключение. В комплексном исследовании, целью которого является создание принципиально новой методики комбинированной диагностики онкологических патологий с использованием микроРНК и генотипирования, вместе с ИМКБ СО РАН участвуют Новосибирская городская клиническая больница № 1, дорожная клиническая больница, а также онкоцентры Санкт-Петербурга, Москвы, Томска, Ульяновска, Краснодара, Новосибирска.

Алексей Пиндюрин: На крохотных существах мы проводим исследования больших проблем

Специалисты лаборатории клеточного деления под руководством кандидата биологических наук Алексея Пиндюрина разрабатывают пять направлений исследований. Ученые работают над идентификацией и функциональной характеристикой факторов, участвующих в эпигенетической регуляции экспрессии генов на периферии клеточного ядра, над мультиплексными функциональными исследованиями регуляторных элементов генома, над молекулярными механизмами формирования и функционирования веретена деления. Также в центре внимания ученых — разработка новых оптогенетических инструментов для быстрой релокализации эндогенных белков и молекулярные механизмы регуляции динамики цитоскелета.

Помните, какую злую роль в судьбе сказочной спящей красавицы сыграло веретено? Точно такие же процессы происходят и в наших клетках при делении. Формирование тончайшего биологического механизма может быть нарушено одним неверным движением, и последствия будут намного серьезнее волшебного сна, который прекращается с поцелуем принца.

Один из самых простых способов понять, какие гены вовлечены в процедуру деления, — целенаправленно выключить один из них и проверить, наблюдаются ли изменения. Более конкретное направление поиска — механизм формирования “веретена” деления. Благодаря дрозофиле мы способны за короткое время проверить многое: быстро смотреть за чередой событий, вносить направленные нарушения и наблюдать их последствия. На основе полученных данных можно проводить корреляции. В перспективе результаты в состоянии помочь пониманию процессов митоза у людей, а это имеет прямой выход на решение медицинских задач.

Рем Сукерник: сфера исследований лаборатории молекулярной генетики человека — изменчивость митохондриального генома и генетическая история коренных народов Сибири и Америки.

Анализ генетической изменчивости коренного населения Сибири, исторически связанного с древними охотничье-собирательскими племенами, имеет непреходящее значение для наших исследований. Сотрудниками лаборатории выполнена масштабная филогеографическая реконструкция основных событий по первоначальному заселению Сибири. Показано, что взаимоклинальный характер распределения западно- и восточноевразийских вариантов ДНК отражает направленность векторов первоначальных миграций; что Южный пояс Сибири — в составе единого экологического пространства евразийских лесостепей, отличающихся богатством пищевых ресурсов, — играл существенное значение в поэтапном заселении Сибири и являлся источником формирования последующих волн миграций. Была подтверждена гипотеза о ключевой роли древней Берингии в истории формирования америндов во времена окончания последнего ледникового максимума в геологической истории Земли.

Частью наших работ по исследованию характера изменчивости мтДНК является клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое обследование семей с митохондриальной патологией и выявление спектра патогенных мутаций, ассоциированных с рядом наследственных заболеваний в Западной Сибири.

Результаты международного исследования (с нашим участием) с применением NGS-секвенирования девяти ископаемых геномов и многомерной статистики с привлечением данных по современным геномам (n=2345) из различных популяций (в том числе сибирских) в корне изменили представление о первоначальном заселении Северной Евразии и показали (Nature; Lazaridis et al 2014), что большинство европейцев происходит, по меньшей мере, от трех предковых популяций:

1) древних северо-евразийцев, родственных сибирским палеолитическим охотникам-собирателями;

2) западно-европейских палеолитических охотников-собирателей;

3) и, наконец, ранних европейских фермеров.

Новые данные были получены в рамках международного проекта Simons Genome Diversity Project, SGDP (Nature; Malliсk et al 2016) методами NGS-секвенирования 300 геномов из 142 мировых популяций. Была ревизована интеграция ДНК неандертальцев и/или денисовцев в геном человека современного. Оказалось, что количество неандертальской примеси варьирует по миру от 0 до 3 процента с максимальными значениями вариансы у восточных евразийцев; количество денисованской примеси варьирует от 0 до 0,5 процента с максимальными значениями в Юго-Восточной Азии и Океании. Экстра примесь неандертальцев в ископаемом образце Костенки-14, возможно, является результатом более интенсивного смешения с неандертальцами, но не исключает влияния очищающего отбора против неандертальских аллелей. В данном контексте Сибирский субконтинент представляет особый интерес, поскольку на юго-западе Сибири было наложение ареалов человека современного и древних неандертальцев и денисован предположительно в период около 30 000-45 000 лет тому назад.

Полученные в лаборатории данные необходимы для оценки эволюционного значения отдельных сайтов ДНК, что напрямую связано с фундаментальными вопросами биологии, в том числе проблемы биоразнообразия, а также имеет прикладное значение для медицинского консультирования, молекулярно-генетической диагностики ряда наследственных заболеваний и фармакогенетики. В перспективе более детальное освещение генетической истории Сибирского субконтинента связано с развитием NGS-методов (Next Generation Sequensing) глубокого секвенирования, в том числе ископаемых ДНК, а также привлечения новых методов многомерной статистики.

Виктор Соколов: Наши растения могут произвести настоящую революцию на мировом агропромышленном рынке

Лаборатория цитологии и апомиксиса растений под руководством доктора биологических наук Виктора Соколова ведет исследования в области бесполосеменного размножения сельскохозяйственных культур. Получить возможность производить хлебные злаки, рис и кукурузу таким путем — весьма привлекательная с экономической точки зрения задача. Единожды создав хорошую форму с целым комплексом ценных генов, можно поддерживать ее в производстве бесконечно долго.

“Апомиксис — это бесполосеменное размножение растений, благодаря которому воспроизводятся точные материнские генетические копии, — рассказывает Виктор Соколов. — По оценкам ученых, свойство к такому размножению имеется только у 0,3 процента цветковых растений. У основных продовольственных культур она не обнаружена.

Сейчас в нашей лаборатории занимаются получением принципиально новых гибридов кукурузы и гамаграсса. Уже проведена последовательная гибридизация линий кукурузы, используемых для получения гетерозисных гибридов F1, и объединены их геномы с геномом дикого сородича, несущего гены апомиксиса.

Полученный таким образом апомиктичный гибрид по многим агрономическим параметрам превосходит своих “родителей” — больший урожай зеленой массы (до 100 тонн с гектара, в то время как у кукурузы этот показатель не превышает 35 тонн), высокое содержание перевариваемого протеина, незаменимых аминокислот и важнейших микроэлементов.

Кроме того, этот гибрид жаростоек и засухоустойчив, он переносит легкое переувлажнение и толерантен к засолению почвы, что делает его практически несокрушимым по сравнению с другими культурами.

На протяжении своей научной карьеры я всегда занимался растениями, причем именно классическими объектами — ячменем, горохом. И вот теперь занимаюсь кукурузой. Исследую апомиксис 30 лет. В перспективе наше новое растение — апомиктичный гибрид — произведет настоящую революцию на мировом агропромышленном рынке”.

Владимир Трифонов: Сравнительная геномика — путь к фабрике по производству новых генов

Специалисты лаборатории сравнительной геномики под руководством доктора биологических наук Владимира Трифонова исследуют структуру добавочных хромосом и хромосомные системы определения пола.

“Открытию B-хромосом уже больше 100 лет, их легко подсчитать с помощью обычного светового микроскопа. Сейчас очевидно, что B-хромосомы — часть общей избыточности генома, характерной для ядерных организмов, — рассказывает Владимир Трифонов. — Получается, что добавочные хромосомы могут быть своеобразной фабрикой для образования новых генов.

Несколько лет назад, исследуя найденные при раскопках в Денисовой пещере костные останки, ученые обнаружили, что одна из костей принадлежит лошади Оводова, которая жила на Алтае 30 тысяч лет назад. В результате благодаря современным методам секвенирования, обогащению библиотек искомыми фрагментами и тщательно проведенной сборке генома, впервые был получен полный митохондриальный геном ископаемой лошади. Результат достоверно показал присутствие ранее неизвестного вида на территории современного Алтая. А исследуя генетическое разнообразие стерляди в бассейнах сибирских рек, ученые пришли к выводу, что обская стерлядь генетически более разнообразна, чем енисейская. В планах ученых — работа с коллегами из Европы по сравнительной характеристике генетического разнообразия всего ареала стерляди от Дуная до Сибири”.

Сергей Демаков: Регуляция работы генов.

Дрозофила является очень привлекательной модельной системой для изучения многих биологических процессов, касающихся организации геномов, регуляции работы генов, развития организма и механизмов возникновения болезней. До недавнего времени возможности генно-инженерных манипуляций с мухами были ограничены. Изменения в геноме можно было производить случайным образом, вставляя целевые фрагменты ДНК  при помощи Р-транспозонов (мобильных элементов). Однако за последние годы достигнут значительный прогресс в развитии методик, позволяющих направленно изменять нужные фрагменты ДНК в конкретных участках генома. Это связано с появлением высокотехнологичных платформ на основе специфичных нуклеаз (ферментов, разрезающих молекулу ДНК в строго определенном месте), среди которых наиболее востребованной является система РНК-направляемых нуклеаз CRISPR/Cas9. Эта система значительно повышает возможности для изменения конкретных генов и других элементов генома. Ее эффективность связана с относительной простотой использования и скоростью, с которой можно манипулировать геномом хозяина. Это позволяет существенно продвинуться в понимании особенностей биологических процессов в ходе нормального развития и при патологиях. В нашей лаборатории хромосомной инженерии мы успешно применяем этот подход. В частности, нами проведены уникальные эксперименты по направленному привлечению хроматиновых белков с известными функциями в конкретные участки генома для выяснения их взаимодействия с другими белками и влияния на функциональное состояние хроматина в разных типах клеток и тканей дрозофилы. На примере нескольких районов хромосом с использованием CRISPR/Cas9 системы нам удалось внести желаемые изменения в конкретные участки генома мух и таким образом понять, какие нуклеотидные последовательности и белки необходимы для формирования специфичной укладки хроматина. В дальнейшем это позволит исследовать механизмы тонкой регуляции работы генов в развитии организма и возможные причины болезней при нарушении этих механизмов.

Сергей Захаров